Isuzu versuchte erneut, mit der I-Serie von 2005 ein Stück von den leichten Nutzfahrzeug-Pickups in den USA zu bekommen, aber es scheiterte erneut und gab schließlich 2009 nach katastrophalen Verkäufen auf.

Vielleicht war es nicht der richtige Zeitpunkt, um einen neuen Pickup auf dem amerikanischen Markt einzuführen, aber 2005 konnte niemand mit Sicherheit sagen, dass 2008 eine von den US-Bankern verursachte globale Finanzkrise bringen wird. General Motors und Isuzu haben sich zusammengeschlossen, um eine neue Plattform und gemeinsame Teile für einen leichten Pickup zu entwickeln. Während der Chevrolet Colorado eine gute Wette war, erzielte die Isuzu I-Serie nicht genug Verkäufe, selbst wenn sie versuchte, das Fahrzeug in einigen wenigen Karosserievarianten anzubieten, um alle Bedürfnisse abzudecken. Die Version der japanischen Marke wurde als Crew-Cab und Extended-Cab mit vier Türen angeboten.

Das Design könnte einer der faszinierendsten Teile des Fahrzeugs sein. Vom Profil her sah es genauso aus wie seine amerikanischen Geschwister, aber seine Vorderseite war schockierend und nicht auf eine gute Art und Weise. Seine Scheinwerfer wurden vom GMC Canyon übernommen, aber der Kühlergrill war typisch Isuzu mit ein paar zusätzlichen horizontalen und vertikalen Lamellen. Auf den ersten Blick sah es so aus, als hätte das Designteam Klebeband verwendet, um die Vorderseite an Ort und Stelle zu halten.

Im Inneren wies die I-Serie ein identisches Armaturenbrett wie ihre Brüder auf, abgesehen vom Mittelteil des Lenkrads, das den Isuzu-Schriftzug anstelle von GMC oder Chevrolet trug. Da die amerikanische Marke in den USA weitaus bekannter war als die japanische Marke, war es für sie einfacher, mehr zu verkaufen und bessere Mengenrabatte anzubieten. Allerdings musste der Isuzu aussteigen, nachdem er in vier Jahren weniger als 1500 Einheiten verkauft hatte.