Nach drei Jahren auf dem Markt musste der CLK aufgrund der neuen Abgasnorm Euro 4 gewechselt werden.
Zusammen mit den neuen Motoren erhielt das Auto einige Design-Updates.

Mercedes-Benz hatte nach dem Ausscheiden der W124-Generation kein richtiges E-Klasse Coupé. Auch dem 3er Coupé hatte er nichts entgegenzusetzen. Also entschied man sich, eine Mischung aus einem Coupé zu bauen, das auf der Plattform der W203 C-Klasse basiert, mit etwas Styling, das von der W212 E-Klasse inspiriert ist.

Das Modell von 2005 behielt eine ähnliche Form für die Scheinwerfer bei, mit zwei abgerundeten Lampen auf jeder Seite. Verglichen mit der Version von 2002 hatten sie klare Linsen. Der Kühlergrill erhielt drei statt vier Lamellen wie bei der nicht überarbeiteten Version. Auch die Rückleuchten wurden neu gestaltet. Beide Stoßfänger erhielten ein neues Design.

Der Innenraum wurde durch die Einführung des neuen Infotainmentsystems COMMAND 2.0 mit einem DVD-basierten Navigationssystem aufgewertet. Es ermöglichte auch eine iPod-Integration über einen im Handschuhfach installierten externen Anschluss. Das Design des Mittelstapels wurde modifiziert und die ehemaligen Befehle, die von der C-Klasse übernommen wurden, wurden durch neuere ersetzt.

Unter der Motorhaube wurde der CLK mit einer Auswahl an Benzin- und Dieselmotoren zwischen 150 PS und 388 PS angeboten. Abgesehen von den Basismotoren (150-PS-Diesel, 163-PS- und 184-PS-Benziner) erhielten alle anderen Versionen das neue 7G-Tronic-Getriebe.