Die R-Klasse wurde 2005 von Mercedes-Benz eingeführt.
Bis 2010 erhielt es bereits ein Mid-Life-Cycle-Update, das das Fahrzeug in weiteren Bereichen verbesserte.

Der amerikanische Markt war ein großer Fan von MPVs, insbesondere in großen Größen. Mercedes-Benz sah die Chance und versuchte, die amerikanischen Marken mit ihren eigenen Mitteln zu schlagen. Um das Auto noch amerikanischer zu machen, wurde die R-Klasse bis 2013 in einer Fabrik in Alabama und danach in Indiana gebaut. Aber es war nicht mehr so wichtig, da das Auto seit 2012 auf dem US-Markt eingestellt wurde.

Mit geringen Verkaufszahlen hatte die R-Klasse Schwierigkeiten, auf dem amerikanischen Markt zu konkurrieren, und ein neues Image war erforderlich, um den Verkauf zu unterstützen. Ein neuer Stoßfänger mit integrierten LED-Tagfahrlichtern anstelle von Nebelscheinwerfern wurde eingeführt. Die Scheinwerfer erhielten ein neues Design, das näher am ML lag, der auf derselben Unibody-Plattform aufgebaut war. Die Scheinwerfer wurden an den Seiten optisch durch in die Seitenwände und Türen eingeformte Bögen bis zum Heck verlängert, wo sie auf den Rückleuchten mündeten.

Im Inneren wies die Standard-R-Klasse den gleichen Innenraum mit serienmäßig 6 Sitzplätzen in drei Reihen auf. Es gab leichte Änderungen am Armaturenbrett und am Kombiinstrument. Das COMMAND Center, die Infotainment-Einheit des Mercedes-Benz, hatte ein 6,5-Zoll-Farbdisplay und war über einen Drehknopf zwischen den Vordersitzen erreichbar.

Die allradgetriebene R-Klasse wurde serienmäßig mit einem 7-Gang-Automatikgetriebe, 7G-Tronic mit Doppelkupplungssystem, angeboten. Die Motorenpalette bot einen Diesel und zwei Benziner.