Nach der wuchtigen S-Klasse W140 überraschte das Erscheinen des W220 alle.
Die S-Klasse war bei ihrer Einführung im Jahr 1999 schnittig, stilvoll und sah dynamischer aus.
Das Modell der S-Klasse von 2003 erlitt subtile Designänderungen. Der untere Lufteinlass der vorderen Stoßstange wurde neu gestaltet, wodurch das Auto breiter wirkt. Das Gitter war höher. Die Scheinwerfer wurden mit Klarglas abgedeckt und die gesamte Lampe wirkte runder. Die Außenspiegel und die Rücklichter wurden ebenfalls aufgefrischt.
Im Inneren wurden in der S-Klasse 2003 über 40 Elemente neu gestaltet. Die Multikontursitze waren mit Luftkammern ausgestattet, die sich je nach Straßenzustand aufblähten und entleerten, um den Insassen eine bessere Unterstützung zu bieten. Für das Infotainmentsystem war das Auto serienmäßig mit der 6,5-Zoll-COMAND-Einheit ausgestattet. In der Spitzenversion S600 war das Gerät mit dem Navigationssystem verbunden.
Das wichtigste Sicherheitsinnovationssystem war das PreSafe, das mehrere Sensoren des ESP analysierte und Maßnahmen ergriff, indem es die Sicherheitsgurte straffte, die Fenster und das Schiebedach schloss. Wenn der Unfall vermieden werden konnte, kehrte der PreSafe in einen Standby-Modus zurück. Die S-Klasse von 2003 war mit Luftfederung ausgestattet und mit Allradantrieb erhältlich. Unter der Motorhaube war die S-Klasse mit einer Auswahl von sechs Diesel- oder Benzinmotoren ausgestattet, die zwischen 204 PS und 500 PS reichten. Alle Versionen wurden mit einem 5-Gang-Automatikgetriebe kombiniert.
