Es war die Ära des Umbruchs für Mercedes-Benz und 1933 stellte es auf der Internationalen Automobil- und Motorrad-Ausstellung in Berlin den Typ 380 (W22) vor.
Eine neue Ära begann für den deutschen Autobauer, als Dr. Hans Nibel und der Chefdesigner Max Wagner versuchten, einen neuen Roadster zu bauen, der den früheren 500K und den SSK ersetzen sollte. Beim neuen Modell 380 war alles neu, vom Sportfahrwerk bis zum Motor und der Karosserie.

Zur besseren Gewichtsverteilung baute der Autobauer den Motor weiter hinten hinter der Vorderachse ein. Typisch für den deutschen Autobauer war seine gesteckte Form des Kühlergrills, während andere Marken bereits damit aufhörten, ihn zu verwenden. Sein Drei-Scheinwerfer-System wurde von einer gewölbten Querstrebe getragen, die zwischen den großzügigen Radkotflügeln montiert war. An den Seiten des Motorraums installierte der Autobauer zwei Reserveräder.

In der Kabine installierte Mercedes-Benz eine Holzarmaturentafel, bei der die Instrumententafel im Mittelpunkt stand. Seine fünf Zifferblätter und Anzeigen sowie eine Uhr boten dem deutschen Cabrio ein sportliches Image. Da der Motor nach hinten geschoben wurde, musste die Kabine weiter nach hinten verschoben werden und zwang die Ingenieure, einen doppelt gewölbten Schaltknüppel zu schaffen, der weit unter dem Armaturenbrett ansetzte. Seine beiden Sitze waren mit Leder bezogen.

Mercedes-Benz brachte den 380 mit einem Reihensechszylinder-Motor auf den Markt, ersetzte ihn aber bald durch einen Reihenachter mit oder ohne Kompressor. Erwähnenswert ist, dass der Autobauer die Möglichkeit zum nachträglichen Einbau anbot. Später, im Jahr 1934, führte es den Reihen-Achter mit obenliegenden Ventilen und eingebautem Kompressor sowie einem auf 4,0 Liter vergrößerten Hubraum ein. Das Dreigang-Schaltgetriebe mit Overdrive war die einzige Option. Erwähnenswert ist, dass der 380 in allen Kurven über eine Einzelradaufhängung mit einem neuen Trapezsystem vorne und Pendelachsen hinten sowie Schraubenfedern verfügte. Aufgrund des Gewichts des Autos baute Mercedes-Benz beim 380 hydraulische Bremsen ein.

Das B-Modell hatte ein Design, das mit dem seines viertürigen Geschwisters mit Hardtop und derselben Karosserielinie identisch war.
Die einzigen Unterschiede bestanden in einer zweitürigen Konfiguration und einer Sitzanordnung, die mit einer optionalen Rückbank Platz für bis zu drei Passagiere bot. Während die Limousine ein steil gezogenes Heck ohne Kofferraumvolumen hatte, hatte das Cabriolet ein langgezogenes Heck, das sich in einen willkommenen Gepäckraum verwandelte. Zusätzlichen Stauraum bot eine im Heck montierte klappbare Ladefläche, die den Einbau einer zusätzlichen Reisetruhe ermöglichte. Die Leistung wurde auch für die aufgeladene Version mit einer Verringerung auf 120 PS reduziert.

Das Modell 380 wurde 1933 auf der Internationalen Automobil- und Motorrad-Ausstellung in Berlin vorgestellt.
Der 380 diente als Nachfolger der legendären Sechszylinder-Kompressormodelle „SS“ und „SSK“.

Das Modell 380 (W 22) ist ein typisches Produkt der Zeitenwende. Diese Zeitenwende kam bei Daimler-Benz Anfang der 1930er Jahre an und wurde vor allem durch den Technischen Leiter Dr. Hans Nibel und seinen Chefkonstrukteur Max Wagner eingeleitet. Es war ein Übergangsmodell, das versuchte, die starren Achsen loszuwerden und die neue Pendelachse in der hinteren und vorderen Einzelradaufhängung mit Schraubenfedern einzuführen.

Äußerlich behielt der 380 den markanten spitz zulaufenden Kühlergrill. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war diese Form ein gemeinsames Stilmerkmal für mehr Autohersteller. In den 1920er Jahren verschwand er allmählich vom Markt, wurde aber weiterhin in die großen Kompressormodelle von Mercedes-Benz eingebaut.

Der 380 wurde als Cabriolet, Coupé, viertürige Limousine und Fahrgestell mit Motor und Lenkung für weitere Karosseriebauer angeboten. Einige Kunden entschieden sich für die letztere Version, nicht weil sie billiger war, sondern weil sie eine maßgeschneiderte Karosserie wünschten.

In drei Jahren wurden drei verschiedene Motorversionen herausgebracht. Neben einem Sechszylinder entwickelt Daimler-Benz einen Reihenachter mit Seitenventilen, der die Erwartungen nicht erfüllt. Er wurde mit hängenden Ventilen umgebaut und bot 90 PS in Saugversion oder 120 PS mit Hilfe eines Kompressors. Eine dritte Version wurde mit einem anderen Kompressor mit bis zu 140 PS ausgestattet. Der letzte in der Reihe war ein 4,0-Liter-Aggregat mit einem Kompressor, der die gleiche Leistung lieferte. Alle waren mit einem Dreiganggetriebe mit Overdrive gekoppelt.