Das Modell 380 wurde 1933 auf der Internationalen Automobil- und Motorrad-Ausstellung in Berlin vorgestellt.
Der 380 diente als Nachfolger der legendären Sechszylinder-Kompressormodelle „SS“ und „SSK“.

Das Modell 380 (W 22) ist ein typisches Produkt der Zeitenwende. Diese Zeitenwende kam bei Daimler-Benz Anfang der 1930er Jahre an und wurde vor allem durch den Technischen Leiter Dr. Hans Nibel und seinen Chefkonstrukteur Max Wagner eingeleitet. Es war ein Übergangsmodell, das versuchte, die starren Achsen loszuwerden und die neue Pendelachse in der hinteren und vorderen Einzelradaufhängung mit Schraubenfedern einzuführen.

Äußerlich behielt der 380 den markanten spitz zulaufenden Kühlergrill. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts war diese Form ein gemeinsames Stilmerkmal für mehr Autohersteller. In den 1920er Jahren verschwand er allmählich vom Markt, wurde aber weiterhin in die großen Kompressormodelle von Mercedes-Benz eingebaut.

Der 380 wurde als Cabriolet, Coupé, viertürige Limousine und Fahrgestell mit Motor und Lenkung für weitere Karosseriebauer angeboten. Einige Kunden entschieden sich für die letztere Version, nicht weil sie billiger war, sondern weil sie eine maßgeschneiderte Karosserie wünschten.

In drei Jahren wurden drei verschiedene Motorversionen herausgebracht. Neben einem Sechszylinder entwickelt Daimler-Benz einen Reihenachter mit Seitenventilen, der die Erwartungen nicht erfüllt. Er wurde mit hängenden Ventilen umgebaut und bot 90 PS in Saugversion oder 120 PS mit Hilfe eines Kompressors. Eine dritte Version wurde mit einem anderen Kompressor mit bis zu 140 PS ausgestattet. Der letzte in der Reihe war ein 4,0-Liter-Aggregat mit einem Kompressor, der die gleiche Leistung lieferte. Alle waren mit einem Dreiganggetriebe mit Overdrive gekoppelt.