После громоздкого S-класса W140 появление W220 застало всех врасплох.
S-Класс был гладким, стильным и выглядел более динамично, когда он был представлен в 1999 году.

Модель S-класса 2003 года претерпела незначительные изменения в дизайне. Нижний воздухозаборник переднего бампера подвергся рестайлингу, благодаря чему автомобиль стал выглядеть шире. Решетка стала выше. Фары были покрыты прозрачным стеклом, и вся лампа выглядела более круглой. Также были обновлены зеркала заднего вида и задние фонари.

Внутри S-класса 2003 года было переработано более 40 элементов. Многоконтурные сиденья оснащены воздушными камерами, которые надуваются и сдуваются в зависимости от дорожных условий, чтобы обеспечить лучшую поддержку для пассажиров. Для информационно-развлекательной системы автомобиль в стандартной комплектации оснащался 6,5-дюймовым блоком COMAND. В топовой версии S600 блок подключался к навигационной системе.

Самой важной инновационной системой безопасности была PreSafe, которая анализировала несколько датчиков ESP и предпринимала действия, натягивая ремни безопасности, закрывая окна и люк в крыше. Если аварии удалось избежать, PreSafe возобновил работу в режиме ожидания. S-класс 2003 года был оснащен пневматической подвеской и был доступен с полным приводом. Под капотом S-класса устанавливались шесть дизельных или бензиновых двигателей мощностью от 204 до 500 л.с. Все версии агрегатировались с 5-ступенчатой автоматической коробкой передач.