Модель 380 была представлена на Международной автомобильной и мотоциклетной выставке 1933 года в Берлине.
Модель 380 стала преемницей легендарных шестицилиндровых моделей SS и SSK с наддувом.

Модель 380 (W 22) была типичным продуктом меняющегося времени. Эти времена перемен наступили для Daimler-Benz в начале 1930-х годов, и их возвестили, прежде всего, технический директор д-р Ганс Нибель и его главный конструктор Макс Вагнер. Это была переходная модель, в которой попытались избавиться от жестких осей и ввести новую качающуюся ось сзади и независимую подвеску спереди с винтовыми пружинами.

Снаружи модель 380 сохранила характерную заостренную решетку радиатора. В начале 20-го века эта форма была общей стилистической чертой большинства автопроизводителей. В 1920-х годах он начал исчезать с рынка, но продолжал устанавливаться на большие модели Mercedes-Benz с наддувом.

380 предлагался как кабриолет, купе, четырехдверный седан и шасси с двигателем и рулевым управлением для дальнейших производителей кузовов. Некоторые клиенты выбрали последнюю версию не потому, что она была дешевле, а потому, что они хотели, чтобы кузов был изготовлен по индивидуальному заказу.

За три года было выпущено три разных версии двигателя. Наряду с шестицилиндровым агрегатом Daimler-Benz разработал рядный восьмицилиндровый двигатель с боковыми клапанами, который не оправдал ожиданий. Он был перестроен с верхним расположением клапанов и предлагал 90 л.с. в безнаддувной версии или 120 л.с. с помощью нагнетателя. Третья версия была оснащена другим нагнетателем мощностью до 140 л.с. Последним в линейке был 4,0-литровый агрегат с нагнетателем, обеспечивающим такую же мощность. Все они были сопряжены с трехступенчатой коробкой передач с повышающей передачей.