R-Serisi, 2005 yılında Mercedes-Benz tarafından tanıtıldı.
2010 yılına kadar, aracı daha fazla alanda iyileştiren bir orta yaşam döngüsü güncellemesi aldı.

Amerikan pazarı, özellikle büyük boyutlu MPV’lerin büyük bir hayranıydı. Mercedes-Benz fırsatı gördü ve Amerikan markalarını kendi oyunlarında yenmeye çalıştı. Arabayı daha da Amerikalı yapmak için R-Serisi’ni 2013 yılına kadar Alabama’daki bir fabrikada ve sonrasında Indiana’da üretti. Ancak araba 2012’den beri ABD pazarında durdurulduğundan artık çok da önemli değildi.

Düşük satış hacimleri ile R-Serisi, Amerikan pazarında rekabet etmek için mücadele etti ve satışlara yardımcı olmak için yeni bir imaja ihtiyaç vardı. Sis farları yerine entegre LED gündüz farlarına sahip yeni bir tampon tanıtıldı. Farlar, aynı yekpare platform üzerine inşa edilen ML’ye daha yakın olan yeni bir tasarım aldı. Farlar, yan panellere ve arka uca kadar kapılara oyulmuş kemerlerle yanlarda görsel olarak uzatıldı ve burada arka lambalarda sona erdi.

İçeride, standart R-Serisi aynı iç mekana sahipti ve üç sıraya standart olarak yerleştirilmiş 6 koltuk vardı. Gösterge panelinde ve gösterge panelinde hafif değişiklikler oldu. Mercedes-Benz’in bilgi-eğlence ünitesi olan COMMAND merkezi, 6,5” renkli ekrana sahipti ve ön koltuklar arasındaki döner düğme ile erişilebilirdi.

Dört tekerlekten çekişli R-Serisi, standart 7 vitesli otomatik şanzıman, çift kavramalı 7G-Tronic ile sunuldu. Motor yelpazesi bir dizel ve iki benzinli ünite sundu.