Hacimli S-Serisi W140’tan sonra, W220’nin görünümü herkesi şaşırttı.
S-Serisi zarif, şıktı ve 1999’da piyasaya sürüldüğünde daha dinamik görünüyordu.

2003 S-Serisi modeli, ince tasarım değişiklikleri yaşadı. Ön tamponun alt hava girişi yeniden şekillendirilerek otomobilin daha geniş görünmesi sağlandı. Izgara daha uzundu. Farlar şeffaf camla kaplandı ve tüm lamba daha yuvarlak bir görünüme sahipti. Kapı aynaları ve arka lambalar da yenilendi.

İçeride, 2003 S-Serisi’nde yeniden tasarlanan 40’tan fazla öğe vardı. Çok konturlu koltuklar, yolculara daha iyi destek sağlamak için yol koşullarına göre şişip sönen hava odalarına sahipti. Bilgi-eğlence sistemi için araç standart olarak 6.5” COMAND ünitesiyle donatıldı. S600 serisinin en üstünde, ünite navigasyon sistemine bağlandı.

En önemli güvenlik yenilik sistemi, ESP’den gelen birkaç sensörü analiz eden ve emniyet kemerlerini gererek, camları ve sunroof’u kapatarak harekete geçen PreSafe idi. Kaza önlenirse, PreSafe bekleme moduna geri döndü. 2003 S-Serisi hava süspansiyonluydu ve dört tekerlekten çekiş ile mevcuttu. Kaputun altında, S-Serisi, 204 hp ile 500 hp arasında değişen altı dizel veya benzinli motor seçeneği ile donatıldı. Tüm versiyonlar 5 vitesli bir otomatik şanzıman ile eşleştirildi.