La Clase R fue presentada por Mercedes-Benz en 2005.
Para 2010 ya recibió una actualización de ciclo de vida media que mejoró el vehículo en más áreas.

El mercado americano era un gran aficionado a los monovolúmenes, y en particular a los de gran tamaño. Mercedes-Benz vio la oportunidad e intentó vencer a las marcas americanas en su propio juego. Para hacer que el automóvil sea aún más estadounidense, fabricó el Clase R en una fábrica de Alabama hasta 2013 y luego en Indiana. Pero ya no importaba demasiado, ya que el automóvil se suspendió en el mercado estadounidense desde 2012.

Con bajos volúmenes de ventas, la Clase R luchó por competir en el mercado estadounidense y se necesitaba una nueva imagen para ayudar a las ventas. Se introdujo un nuevo parachoques con luces diurnas LED integradas en lugar de luces antiniebla. Los faros recibieron un nuevo diseño más cercano al ML, que se construyó sobre la misma plataforma unibody. Los faros se extendían visualmente a los lados mediante arcos esculpidos en los paneles laterales y las puertas hasta la parte trasera, donde terminaban en las luces traseras.

En el interior, la Clase R estándar presentaba el mismo interior con 6 asientos instalados de serie, en tres filas. Hubo cambios leves en el tablero y el grupo de instrumentos. El centro COMMAND, que era la unidad de infoentretenimiento del Mercedes-Benz, presentaba una pantalla a color de 6,5″ y se podía acceder a él a través de una perilla giratoria entre los asientos delanteros.

La Clase R con tracción total se ofreció con una transmisión automática estándar de 7 velocidades, 7G-Tronic con un sistema de doble embrague. La gama de motores ofrecía una unidad diésel y dos de gasolina.