El modelo 380 se presentó en el Salón Internacional del Automóvil y la Motocicleta de 1933 en Berlín.
El 380 sirvió como sucesor de los legendarios modelos “SS” y “SSK” sobrealimentados de seis cilindros.

El modelo 380 (W 22) fue un producto típico de los nuevos tiempos. Estos tiempos de cambio llegaron a Daimler-Benz a principios de la década de 1930 y fueron iniciados sobre todo por el director técnico Dr. Hans Nibel y su diseñador jefe, Max Wagner. Era un modelo de transición, que intentaba deshacerse de los ejes rígidos e introducir el nuevo eje basculante en la parte trasera y suspensión independiente delantera con muelles helicoidales.

En el exterior, el 380 mantuvo la distintiva parrilla del radiador puntiaguda. A principios del siglo XX, esa forma era un rasgo estilístico común para más fabricantes de automóviles. En la década de 1920, comenzó a desvanecerse del mercado, pero continuó instalándose en los grandes modelos sobrealimentados de Mercedes-Benz.

El 380 se ofreció como descapotable, cupé, sedán de cuatro puertas y chasis con motor y dirección para otros carroceros. Algunos clientes eligieron la última versión no porque fuera más barata sino porque deseaban una carrocería hecha a medida.

Se sacaron tres versiones de motor diferentes en tres años. Junto con una unidad de seis cilindros, Daimler-Benz desarrolló un ocho en línea con válvulas laterales que no cumplió con las expectativas. Fue reconstruido con válvulas en cabeza y ofrecía 90 hp en versión de aspiración natural o 120 hp con la ayuda de un sobrealimentador. Una tercera versión estaba equipada con un supercargador diferente que ofrecía hasta 140 hp. El último en la línea fue una unidad de 4.0 litros con un sobrealimentador que proporcionó la misma potencia. Todos ellos estaban acoplados a una transmisión de tres velocidades con sobremarcha.