Après trois ans sur le marché, le CLK a dû être changé en raison de la nouvelle réglementation sur les émissions Euro 4.
En plus des nouveaux moteurs, la voiture a reçu quelques mises à jour de conception.

Mercedes-Benz n’avait pas de véritable coupé Classe E après le retrait de la génération W124. Il n’avait rien à opposer au coupé de la série 3 également. Ainsi, il a décidé de construire un mélange d’un coupé basé sur la plate-forme de la Classe C W203 avec un style inspiré de la Classe E W212.

Le modèle 2005 a conservé une forme similaire pour les phares, avec des lampes jumelles arrondies de chaque côté. Par rapport à la version 2002, ils avaient des lentilles claires. La calandre a reçu trois lamelles au lieu de quatre comme sur la version non rénovée. Les feux arrière ont également été redessinés. Les deux pare-chocs ont reçu un nouveau design.

L’intérieur a été amélioré en introduisant le nouveau système d’infodivertissement COMMAND 2.0, qui comportait un système de navigation sur DVD. Il permettait également une intégration iPod via un port externe installé dans la boîte à gants. La conception de la console centrale a été modifiée et les anciennes commandes reportées de la Classe C ont été remplacées par de nouvelles.

Sous le capot, la CLK était proposée avec un choix de moteurs essence et diesel allant de 150 ch à 388 ch. Hormis les motorisations de base (150 ch diesel, 163 ch et 184 ch essence), toutes les autres versions reçoivent la nouvelle boîte de vitesses 7G-Tronic.