Le modèle 380 a été dévoilé au Salon international de l’automobile et de la moto de 1933 à Berlin.
La 380 a succédé aux légendaires modèles “SS” et “SSK” à six cylindres suralimentés.

Le modèle 380 (W 22) était un produit typique de l’évolution des temps. Ces temps changeants sont arrivés chez Daimler-Benz au début des années 1930 et ont été inaugurés avant tout par le directeur technique, le Dr Hans Nibel, et son designer en chef, Max Wagner. C’était un modèle de transition, qui essayait de se débarrasser des essieux rigides et d’introduire le nouvel essieu oscillant dans la suspension indépendante arrière et avant avec ressorts hélicoïdaux.

À l’extérieur, la 380 a conservé la calandre pointue distinctive. Au début du XXe siècle, cette forme était une caractéristique stylistique commune à un plus grand nombre de constructeurs automobiles. Dans les années 1920, il a commencé à disparaître du marché, mais il a continué à être installé sur les gros modèles suralimentés de Mercedes-Benz.

La 380 était proposée en cabriolet, coupé, berline quatre portes et châssis avec moteur et direction pour d’autres carrossiers. Certains clients ont choisi cette dernière version non pas parce qu’elle était moins chère mais parce qu’ils souhaitaient une carrosserie sur mesure.

Il y a eu trois versions de moteur différentes sorties en trois ans. En plus d’une unité à six cylindres, Daimler-Benz a développé un huit en ligne avec des soupapes latérales qui n’a pas répondu aux attentes. Il a été reconstruit avec des soupapes en tête et offrait 90 ch en version atmosphérique ou 120 ch avec l’aide d’un compresseur. Une troisième version était équipée d’un compresseur différent offrant jusqu’à 140 ch. Le dernier de la gamme était une unité de 4,0 litres avec un compresseur qui fournissait la même puissance. Tous étaient accouplés à une transmission à trois vitesses avec surmultipliée.