A Isuzu tentou novamente obter uma fatia das picapes leves nos EUA com a Série I de 2005, mas falhou novamente e acabou saindo em 2009 após vendas desastrosas.

Talvez não fosse o momento certo para introduzir uma nova picape no mercado americano, mas em 2005 ninguém poderia dizer com certeza que 2008 trará uma crise financeira global causada pelos banqueiros americanos. A General Motors e a Isuzu uniram forças no desenvolvimento de uma nova plataforma e peças compartilhadas para uma picape leve. Enquanto o Chevrolet Colorado foi uma boa aposta, o Isuzu I-Series não obteve vendas suficientes, mesmo que tentasse oferecer o veículo em poucas opções de carroceria para cobrir todas as necessidades. A versão de marca japonesa foi oferecida como cabine dupla e cabine estendida com quatro portas.

O design pode ser uma das partes mais intrigantes do veículo. De perfil, parecia com seus irmãos americanos, mas sua frente era chocante e não no bom sentido. Seus faróis foram transportados do GMC Canyon, mas a grade era típica de Isuzu com algumas ripas horizontais e verticais extras. À primeira vista, parecia que a equipe de design usou fita adesiva para manter a frente no lugar.

Por dentro, o I-Series apresentava um painel idêntico ao de seus irmãos, além da parte central do volante, que apresentava as letras Isuzu em vez de GMC ou Chevrolet. Como a marca americana era muito mais conhecida nos EUA do que a japonesa, era mais fácil para eles vender mais e oferecer melhores descontos por volumes. Dito isto, o Isuzu teve que sair depois de vender menos de 1.500 unidades em quatro anos.