A segunda geração do Mercedes-Benz ML foi lançada em 2005 e foi uma abordagem completa para o mercado de SUVs em relação ao seu antecessor.
Para começar, perdeu o chassi em favor de uma estrutura unibody.

O ML inicial foi construído para enfrentar percursos off-road com a confiança dada por seu chassi de escada. Mas a descida desse sistema era um centro de gravidade alto e pesado. A segunda geração foi construída principalmente para estradas e superfícies não pavimentadas. E foi melhor em todos os sentidos.

Um novo conceito significou uma abordagem diferente para o seu SUV. Os grandes faróis lembram os instalados no modelo Classe S. A grade de três slots era prateada e tinha mais opções do que antes. As rodas de liga leve padrão de 17” foram cobertas por pára-lamas com cavas das rodas alargadas. Na traseira, a porta traseira não era reta como antes. Para alguns mercados e motores, o ML apresentava faróis bi-xenônio.

No interior, os assentos confortáveis ofereciam espaço suficiente para cinco. E, embora perdesse o chassi, poderia hospedar a roda sobressalente sob o piso do porta-malas. O volume total para ele era menor do que antes, mas era mais que suficiente. Para o motorista, o painel de instrumentos oferecia mostradores redondos e um LCD entre o velocímetro e o tacômetro. No console central, havia mais versões para a unidade de infoentretenimento, e algumas estavam equipadas com sistema de navegação.

A transmissão padrão e única era uma caixa automática de 7 velocidades (7G-Tronic). Ele apresentava tração nas quatro rodas como padrão e, se necessário para uso off-road, uma caixa de transferência com marcha baixa foi instalada. Para essas versões, os diferenciais central e traseiro eram bloqueáveis.