O Classe R foi introduzido pela Mercedes-Benz em 2005.
Em 2010 já recebeu uma atualização do ciclo de meia-vida que melhorou o veículo em mais áreas.

O mercado americano era um grande fã de MPVs, principalmente de grande porte. A Mercedes-Benz viu a oportunidade e tentou vencer as marcas americanas em seu próprio jogo. Para tornar o carro ainda mais americano, construiu o Classe R em uma fábrica do Alabama até 2013 e depois em Indiana. Mas já não importava muito desde que o carro foi descontinuado no mercado dos EUA desde 2012.

Com baixos volumes de vendas, o R-Class lutava para competir no mercado americano e uma nova imagem era necessária para ajudar nas vendas. Foi introduzido um novo pára-choques com luzes diurnas LED integradas em vez de luzes de nevoeiro. Os faróis receberam um novo design mais próximo do ML, que foi construído na mesma plataforma monobloco. Os faróis foram visualmente estendidos nas laterais por arcos esculpidos nos painéis laterais e portas até a extremidade traseira, onde terminavam nas lanternas traseiras.

No interior, o Classe R de série apresentava o mesmo interior com 6 lugares instalados de série, em três filas. Houve mudanças leves no painel e no painel de instrumentos. O COMMAND center, que era a unidade de infoentretenimento da Mercedes-Benz, apresentava um display colorido de 6,5” e podia ser acessado por meio de um botão giratório entre os bancos dianteiros.

O Classe R com tração nas quatro rodas foi oferecido com uma transmissão automática padrão de 7 velocidades, 7G-Tronic com sistema de dupla embreagem. A gama de motores oferecia um diesel e duas unidades a gasolina.