Depois do volumoso S-Class W140, a aparência do W220 pegou qualquer um de surpresa.
O Classe S era elegante, estiloso e parecia mais dinâmico quando foi lançado em 1999.

O modelo S-Class 2003 sofreu mudanças sutis de design. A entrada de ar inferior do para-choque dianteiro foi redesenhada, tornando o carro mais largo. A grade era mais alta. Os faróis eram cobertos com vidro transparente e toda a luminária apresentava um visual mais arredondado. Os retrovisores e as lanternas traseiras também foram atualizados.

No interior, havia mais de 40 elementos redesenhados no Classe S de 2003. Os bancos multi-contorno apresentavam câmaras de ar que inflavam e esvaziavam de acordo com as condições da estrada para oferecer melhor suporte aos seus ocupantes. Para o sistema de infoentretenimento, o carro foi equipado de série com a unidade COMAND de 6,5”. Na versão topo de gama S600, a unidade estava ligada ao sistema de navegação.

O sistema de inovação em segurança mais importante foi o PreSafe, que analisava vários sensores do ESP e atuava tensionando os cintos de segurança, fechando os vidros e o teto solar. Se o acidente fosse evitado, o PreSafe voltava ao modo de espera. O 2003 S-Class foi equipado com suspensão pneumática e estava disponível com tração nas quatro rodas. Sob o capô, o Classe S foi equipado com seis opções de motores a diesel ou gasolina, variando entre 204 cv e 500 cv. Todas as versões foram acopladas a uma caixa automática de 5 velocidades.