O modelo 380 foi apresentado em 1933 no International Motor and Motorcycle Show em Berlim.
O 380 serviu como o sucessor dos lendários modelos “SS” e “SSK” superalimentados de seis cilindros.

O modelo 380 (W 22) foi um produto típico dos tempos de mudança. Esses tempos de mudança chegaram à Daimler-Benz no início da década de 1930 e foram introduzidos principalmente pelo diretor técnico Dr. Hans Nibel e seu designer-chefe, Max Wagner. Era um modelo de transição, que tentava se livrar dos eixos rígidos e introduzir o novo eixo oscilante na suspensão traseira e dianteira independente com molas helicoidais.

Do lado de fora, o 380 manteve a distinta grade do radiador pontiaguda. No início do século 20, essa forma era uma característica estilística comum a mais fabricantes de automóveis. Na década de 1920, começou a desaparecer do mercado, mas continuou a ser instalado nos grandes modelos superalimentados da Mercedes-Benz.

O 380 foi oferecido como conversível, cupê, sedã de quatro portas e chassi com motor e direção para outros construtores de carrocerias. Alguns clientes escolheram a última versão não porque fosse mais barata, mas porque desejavam uma carroceria personalizada.

Havia três versões de motor diferentes lançadas em três anos. Juntamente com uma unidade de seis cilindros, a Daimler-Benz desenvolveu um oito em linha com válvulas laterais que não corresponderam às expectativas. Foi reconstruído com válvulas no cabeçote e oferecia 90 cv na versão naturalmente aspirada ou 120 cv com a ajuda de um supercharger. Uma terceira versão foi equipada com um supercharger diferente, oferecendo até 140 hp. O último da linha era uma unidade de 4,0 litros com um supercharger que proporcionava a mesma potência. Todos eles foram acoplados a uma transmissão de três velocidades com overdrive.