Após quatro anos no mercado, a terceira geração do Classe E foi atualizada com um merecido facelift e cerca de 2.000 componentes foram alterados para o carro.
O facelifted E-Class Estate (Station-wagon), foi lançado em 2006 no Salão Internacional do Automóvel de Nova York. Uma das primeiras grandes surpresas para os clientes foi que os preços básicos para as unidades de quatro e seis cilindros permaneceram os mesmos de antes, embora a versão básica a diesel tenha ganhado mais 20 cavalos de potência.

Do lado de fora, o Classe E recebeu um novo para-choque e grade que apresentavam uma curva distinta. A Mercedes-Benz aprimorou os detalhes da frente dos faróis duplos, com uma parte superior transparente para um melhor padrão de iluminação. Na parte traseira, os LEDs do receptor da perua S211 Classe E para luzes laterais. Um novo conjunto de saias laterais e pára-choques traseiro foi instalado para o nível de acabamento Avantgarde.

No interior, havia um novo volante e o sistema de controle climático Thermatic foi instalado de série em toda a gama. Novos materiais e cores foram adicionados à lista de opções.

As modificações mais importantes foram feitas sob a pele. Para os freios, o facelift introduziu o sistema de freio adaptativo em vez do Sensotronic Brake Control. Para os motores, os clientes puderam escolher entre treze versões. Seis deles eram novos ou desenvolvidos. O novo motor topo de linha foi o V8 de 5,5 litros no E 500.