Als Nachfolger für den 125 S, Ferraris erstes eigenes Auto, gebaut, wurde der 159 S Zweisitzer in einer einzigen Einheit gebaut und sah bis auf einige zusätzliche Lüftungsöffnungen an der Front fast wie sein Vorgänger aus.
Der Ferrari 159 S verwendete ein ähnliches Rohrrahmen-Chassis und eine ähnliche Federung wie der 125, aber unter der Motorhaube befand sich ein größerer, leistungsstärkerer 1,9-Liter-V12-Motor. Das 5-Gang-Schaltgetriebe wurde beibehalten.

Das Auto debütierte 1947 auf dem Circuito di Pescara, aber seine Rennkarriere war nicht so großartig wie die des 125er. Wie bei seinem Vorgänger wurde das Auto zerlegt und die Teile wurden angeblich zum Bau des 166 Spyder Corsa verwendet.