Созданный в качестве преемника 125 S, первого собственного автомобиля Ferrari, двухместный 159 S был построен как единое целое и выглядел почти так же, как его предшественник, за исключением некоторых дополнительных вентиляционных отверстий спереди.
В Ferrari 159 S использовалось такое же шасси с трубчатой рамой и подвеска, что и в 125, но под капотом находился более крупный и мощный 1,9-литровый двигатель V12. 5-ступенчатая механическая коробка передач была сохранена.

Автомобиль дебютировал в 1947 году на трассе Circuito di Pescara, но его гоночная карьера была не такой успешной, как у 125-го. Как и его предшественник, автомобиль был разобран, а детали якобы использовались для сборки 166 Spyder Corsa.