Construido como sucesor del 125 S, el primer automóvil de Ferrari, el 159 S de dos plazas se construyó en una sola unidad, casi como su predecesor, excepto por algunas ventilaciones adicionales en la parte delantera.
El Ferrari 159 S usaba un chasis de estructura de tubo y una suspensión similares a los del 125, pero debajo del capó había un motor V12 de 1.9 litros más grande y más potente. Se mantuvo la transmisión manual de 5 velocidades.

El coche debutó en 1947 en el Circuito di Pescara, pero su carrera deportiva no fue tan buena como la del 125. Al igual que su predecesor, el coche se desmontó y las piezas supuestamente se usaron para construir el 166 Spyder Corsa.